بانک جزوات و مقالات تخصصی و کاربردی ترجمه ® ویژه دروس پزشکی ®

#سرطان_سینه_میکروبیوم بخش اول

✅ سرطان سینه (‏BC)‏یکی از شایع‌ترین تومورهای زنان در سراسر جهان است و علی‌رغم پیشرفت‌های قابل‌توجهی که در تشخیص و درمان آن صورت‌گرفته است، هنوز هم بیش از ۴۰۰۰۰ مرگ در سال وجود دارد

✅ اختلال جوامع میکروبی روده، به نام دیسبیوزیس، نه تنها به بیماری‌های حاد، بلکه به بیماری‌ها و بدخیمی‌های مزمن از جمله سرطان نیز مرتبط است.

میکروبیوتای ویژه‌ای در شیر مادر شناسایی شده‌است. چندین نویسنده ادعا کرده‌اند (لینک)که باکتری‌ها قادر به استفاده از نوک پستان برای دسترسی به مجاری پستان و ایجاد میکروبیوم خاص در پستان هستند. با توجه به اینکه باکتری‌های پوست و دهان از طریق نوک پستان به مجاری پستان دسترسی دارند، جای تعجب نیست، اما مطالعات اخیر نشان داده‌اند که منشا آن‌ها دستگاه گوارش مادر (لینک) است.

باکتری Methylobacterium radiotolerans در بافت تومور نسبتا بالاست، (لینک) در حالی که Sphingomonas yanoikuyaeدر بافت سالم مجاور نسبتا بالاست 

در مقابل، وانگ و همکاران (لینک)کاهش در فراوانی نسبی Methylobacterium در سرطان مهاجم پستان را در مقایسه با بافت‌های پستان زنان سالم مشاهده کردند. 

با این حال، بیماران سرطانی سطح ارگانیسم‌های گرم مثبت شامل کورینه باکتریوم، استافیلوکوکوس، اکتینومیسس و پروپیونی باکتریاسه را افزایش دادند (لینک)

با توجه به نتایج به‌دست‌آمده از تامپسون و همکاران، (لینک) پروتئوباکتریها، اکتینوباکترها و فرمیکوتس ها شایع‌ترین شاخه در بافت‌های سینه بودند. پروتئوباکتری ها در نمونه‌های تومور سینه شایع‌تر بودند. با این حال، اکتینوباکتری ها در بافت طبیعی مجاور غالب بودند .

 منگ و همکاران (لینک) افزایش ظهور جنس Propionicimonasو خانواده Micrococcaceae، کالوباکتریاسه، رودوباکتریاسه، نوکاردیوئیدااسه و متیلوباکتریاسه را در بافت‌های تومور سینه بدخیم با استفاده از یک گروه از بیماران چینی مشاهده کردند 

کوستانتینی و همکارانش (لینک)نیز پروتئوباکتری ها، فرمیکوتس ها، اکتینوباکترها و باکتری‌های مرتبط با تومورهای سینه را که برجسته‌ترین جنس Ralstonia هستند، توصیف کردند 

اورباناک و همکارانش (لینک)یک الگوی میکروبیوتای متفاوت از پستان را توصیف کردند . بیماران مبتلا به BC نسبت به افراد سالم فراوانی نسبی بالاتری از باسیلوس، کاماموناسه، باکتری‌ها، انتروباکتریاسه و استافیلوکوکوس را نشان دادند. این دو گروه آخر باکتری‌ها قادر به القای آسیب DNA، احتمالا شکستن رشته دوگانه DNA هستند، در حالی که باسیلوس دارای اثرات سرطانزایی دیگری از جمله متابولیزه کردن هورمون و یا تحریک تکثیر سلولی است. از سوی دیگر، سطوح پایین‌تر برخی از باکتری‌ها مانند لاکتوکوکوس و استرپتو کوکوس، با خاصیت ضد سرطانی، در زنان مبتلا به BC در مقایسه با گروه کنترل سالم یافت شد 

به همین ترتیب، Hieken و همکارانش تفاوت‌های قابل‌توجهی در تنوع (‏تنوع جوامع میکروبی بین نمونه‌ها)‏در مقایسه میکروبیوم بافت پستان زنان مبتلا به بیماری خوش‌خیم پستان در مقابل زنان مبتلا به BC مهاجم یافتند. بافت سینه زنان مبتلا به سرطان به طور قابل‌توجهی در تاکسون‌های مخصوص جنسیت از جمله فوزوباکتریوم، Atopobium، Gluconacterobacter، هیدروژنوفاگا و لاکتوباسیلوس غنی شده‌بود.

 لو و همکاران (لینک) تعیین کردند که ترکیب میکروبیوتای روده زنان BC براساس مرحله بالینی و اضافه‌وزن با BMI نرمال متغیر بود. آن‌ها دریافتند که زنان دارای اضافه‌وزن و چاق در مقایسه با افراد با وزن طبیعی، کاهش در تعداد کل فرمیکوتس ها، Faecalibacterium prausnitzii و گونه‌های Blautia دارند. علاوه بر این، بیماران مبتلا به تومورهای مرحله 2/3 نسبت به بیماران مرحله 0/1 افزایش در تعداد کل باکتری‌ها، خوشه کلاستریدیوم کوکوئیدس، خوشه کلاستریدیوم لپتوم، Faecalibacterium prausnitzii و گونه‌های Blautia داشتند.

از سوی دیگر، Fruge و همکاران (لینک)تفاوت‌هایی را در میکروبیوتای روده مربوط به افزایش چربی بدن نشان دادند که نشان‌دهنده شیوع kkermansia muciniphila در مرحله 0–II تومور پستان است. 

علاوه بر این، در زنان BC با فراوانی نسبی بالا از A. muciniphila ، فراوانی بیشتر پروتلا و لاکتوباسیلوس و فراوانی کم‌تر کلوستریدیوم، کامپیلوباکترها و هلیکوباکتر در مقایسه با بیماران با فراوانی نسبی پایین باکتری‌ها، شناسایی شدند.

در مطالعه Goedert و همکاران (لینک)توضیح دادند که زنان یائسه با BC، میکروبیوتای مدفوع را تغییر داده و α-diversity پایین تری داشتند (‏تنوع میکروب‌ها در یک نمونه)‏و این به طور مستقل با غلظت استروژن مرتبط بود. آن‌ها مشاهده کردند که بیماران مبتلا به BC سطوح بالایی از Clostridiaceae، فاکالی باکتریوم و Ruminococcaceae و کاهش در سطوح Dorea و Lachnospiaceae نسبت به گروه کنترل جفت شده داشتند 

طبق نظر ژو و همکاران، (لینک) زنان یائسه BC دارای میکروبیوتای مدفوع افزایش یافته در اشریشیا کلی، سیتروباکتر کوسری، Acinetobacter radioresistens, Enterococcus gallinarum, Shewanella putrefaciens, Erwinia amylovora,Actinomyces spp HPA۰۲۴۷، سالمونلا انتریکا و فوزوباکتریوم نوکلئوتوم هستند. با این حال، آن‌ها تفاوتی بین گروه مورد و شاهد در زنان قبل از یائسگی پیدا نکردند

مشخص شده‌است که اختلال در تنظیم هورمون‌های جنسی یکی از عوامل خطر اصلی برای توسعه BC است 

ثابت شده‌است (لینک)که زیر مجموعه‌ای از میکروب‌ها در دستگاه گوارش بر متابولیسم استروژن و تعادل سطوح هورمون‌های در گردش و دفع‌شده تاثیر می‌گذارد. این میکروب‌ها در مجموع estrobolome نامیده می‌شوند که قادر به تولید آنزیم‌های بتا گلوکورونیداز هستند که استروژن را به شکل‌های فعال خود تغییر می‌دهند و در دسترس بودن استروژن‌های روده‌ای برای جذب در جریان خون را افزایش می‌دهند 

متابولیسم استروژن‌ها در کبد رخ می‌دهد که در آن کونژوگه هستند و از طریق صفرا به لومن دستگاه گوارش دفع می‌شوند. سپس آن‌ها با بتاگلوکورونیداز د - کونژوگه می‌شوند و در نهایت به عنوان استروژن آزاد از طریق گردش انتروکبدی دوباره جذب می‌شوند. با استفاده از این مسیر، استروژن‌های آزاد در اندام‌های مختلف دور مانند پستان توزیع می‌شوند.

چندین باکتری بتاگلوکورنیداز در کلواستریدیا (لینک)(‏Clostridium لپتوم و Clostridium کوکوئیدس)‏، خانواده‌های Ruminococcaceae ‏ و گروه باکتریایی Eschertichia/Shigella‏ وجود دارد

اخیرا نشان‌داده شده‌است (لینک)که متابولیسم استروژنی پس از یائسگی با تنوع میکروبی مدفوع مرتبط است پیشنهاد شده‌است (لینک)که کنژوگاسیون استروژن توسط بتا گلوکورونیداز می‌تواند با دیسبیوتای میکروبیوتای توصیف‌شده در زنان با BC مرتبط باشد. در این رابطه، سطوح آنزیم بتا - گلوکورونیداز در مایع aspirate نوک پستان (‏NAF)‏بیماران BC در مقایسه با زنان سالم بالاتر بود. 

در نهایت، مطالعات با استفاده از (لینک)نمونه‌های مدفوع بیماران مبتلا به BC نشان داد که ارتباط مثبتی بین فراوانی استرپتو کوکوس و حضور آنزیم‌های بتا گلوکورونیداز و یا بتاگلوکوزیداز وجود دارد که استروژن گلوکورونیدها را جدا می‌کند و گردش مجدد استروژن را افزایش می‌دهد

 ابتدا BC به عنوان یک تومور غیر ایمنی زا در نظر گرفته شد. با این حال، مطالعات اخیر نشان داده‌اند که بیان ژن‌های مربوط به سیستم ایمنی و حضور نفوذهای ایمنی در تومورهای اولیه با نتیجه بالینی بهتری همراه بوده‌است

این مشاهده به ویژه جالب توجه بود زیرا شامل تومورهای Her۲ + و TNBC، مهاجم‌ترین نوع بود. در این راستا، سلول‌های CD۸ + T، که به طور کلی سلول‌های T سیتوتوکسیک را نشان می‌دهند، می‌توانند به طور مستقیم سلول‌های سرطانی را بکشند و حضور آن‌ها با پیش‌آگهی بهتری (لینک)در ارتباط است 

در مقابل، سلول‌های FOXP۳ + CD۴ + در درجه اول با واسطه تحمل ایمنی عمل می‌کنند و حضور آن‌ها با پروگنوز ضعیف مرتبط است (لینک) ‏. در BC ، درصد سلول‌های Treg به موازات مرحله بیماری، از نرمال به کارسینوم مجرایی در محل (‏DCIS)‏و از DCIS به کارسینوم مهاجم افزایش می‌یابد در بیمارانی که کارسینومای تهاجمی را نشان می‌دهند، وجود سلول FOXP۳ + T بالا برای بقای بدون عود کم‌تر و بقای کلی پیش‌بینی می‌شود . این به طور بالقوه نشان‌دهنده حضور سلول‌های Treg با ویژگی‌های سرکوب ایمنی است که فرار از ایمنی و پیشرفت سرطان را افزایش می‌دهد. 

پیشنهاد شده‌است (لینک)که افزایش یا کاهش فراوانی برخی باکتری‌های خاص در میکروبیوتای روده ممکن است منجر به تولید بیشتر Tregs شود یا تمایز سلول‌های T بیماری زا را کاهش دهد که احتمالا از بیماری‌های التهابی جلوگیری می‌کند.

به عنوان مثال، سلول‌های بیان‌کننده فاکتور رونویسی FOXP۳ نقش مهمی در تنظیم پاسخ ایمنی میکروبیوتای مشترک ایفا می‌کنند و متابولیت های تولید شده توسط این باکتری‌ها می‌توانند گردش سلول‌های Treg را تنظیم کنند. علاوه بر این، نشان‌داده شده‌است که برخی متابولیت های (لینک)باکتریایی، مانند بوتیرات و پروپیونات، از طریق تعدیل سلول‌های T تنظیمی کولون در مدل‌های حیوانی، اثر ضد التهابی قوی اعمال می‌کنند

روی هم رفته، این داده‌ها نشان می‌دهند که DNA میکروبی موجود در سینه و متابولیت های مشتق‌شده از باکتری می‌تواند بر میکرومحیط ایمنی محلی تاثیر بگذارد. این بدان معنی است که باکتری‌های مشترک ما می‌توانند به طور مستقیم با استفاده از ظرفیت متابولیک خود بر سلول‌های ایمنی و فرآیند التهاب تاثیر بگذارند.

موانع سطحی مخاطی اجازه هم‌زیستی میکروارگانیسم- میزبان را می‌دهند و به دلیل حساسیت آن در برابر تجاوزات محیطی ثابت، باید به سرعت اصلاح شوند تا هومئوستازی را احیا کنند. هنگامی که این موانع آسیب می‌بینند، میکروب‌ها می‌توانند بر پاسخ‌های ایمنی به تومورها که موجب التهاب و یا میکرومحیط های سرکوب‌کننده ایمنی می‌شوند، تاثیر بگذارند. در این رابطه، مکانیسمی که باکتری‌های روده می‌توانند با آن BC را افزایش دهند، التهاب مزمن است که با رشد تومور مرتبط است (لینک)

باکتری روده می‌تواند گیرنده‌های شبهtoll یا TLR را تنظیم کند و NF - kB را فعال کند که در تنظیم التهاب مهم است و با سرطان مرتبط است . در حقیقت، فعال شدن NF - kB منجر به آزاد شدن IL - ۶، IL - ۱۲، IL - ۱۷ و IL - ۱۸ و همچنین عامل نکروز تومور آلفا (‏TNF - alpha)‏می‌شود، که باعث التهاب مداوم در میکرومحیط تومور می‌شود (لینک)

الگوهای مولکولی مرتبط با میکرو ارگانیسم‌های پاتوژنی (‏PAMP)‏توسط سلول‌های سیستم ایمنی ذاتی از طریق گیرنده‌های شناسایی الگو (‏PRR)‏شامل گیرنده‌های تولل (‏TLR)‏و Nod (‏NLR)‏شناسایی می‌شوند. این PAMP ها اجزای ضروری برای پاتوژن هایی هستند که بقای آن‌ها را ممکن می‌سازند و به بیماریزایی آن‌ها کمک می‌کنند مانند لیپوپلی ساکارید باکتریایی (‏LPS)‏، فلاژلین، اسید لیپوتئیک، پپتیدوگلیکان ها و الیگونوکلئوتیدهای CpG بدون متیل. TLR ها با تشخیص PAMP ها قادر به فعال کردن تولید سیتوکینهای پیش‌برنده التهاب از سلول‌های واکنش ذاتی هستند. در واقع، فعالسازی مزمن TLRs تکثیر سلول تومور را افزایش می‌دهد و تهاجم و مکانیسم‌های متاستاز را از طریق تنظیم سیتوکین ها، متالوپروتئینازها و اینتگرین های پیش التهابی بهبود می‌بخشد