داروهای فیبروز کیستیک پروتئین‌های بد شکل ریشه این بیماری را هدف قرار می‌دهند.

​​​​​​​​

Cystic fibrosis drugs target the malformed proteins at the root of the disease

داروهایی که هدف جهش‌های خاص در این پروتیین در ریشه سیستیک فیبروزیس هستند، درمان‌های بیشتری برای این بیماری پیدا کرده‌اند و باعث جستجو برای درمان‌های بیشتر شده‌اند. در طول دو دهه گذشته، زیست‌شناس، فردریک ون گور صدها گفتگو با بیماران داشته‌است. ​

بحث در مورد ژنتیک فیبروز کیستیک بود، یک بیماری که وقتی یک فرد دو کپی معیوب از ژن تنظیم‌کننده انتقال غشایی فیبروز کیستیک (‏CFTR)‏را به ارث می‌برد، رشد می‌کند. این ژن پروتئین CFTR را کد می‌کند که در غشا سلولی قرار دارد و یون‌های کلرید و بی‌کربنات را از سلول منتقل می‌کند. بیش از ۲۰۰۰ نوع CFTR شناسایی شده‌اند، و بیش از ۳۵۰ مورد از آن‌ها به ایجاد اختلال کافی در عملکرد پروتیین برای تحریک شرایط تضعیف‌کننده و کوتاه کننده زندگی مشهور هستند. تمرکز گفتگو بر نابرابری‌های اجتناب‌ناپذیر پزشکی شخصی بود، که می‌تواند برای افرادی که معیارهای خاصی را رعایت می‌کنند بسیار موثر باشد، اما دیگران را رها خواهد کرد - همانطور که برای این بیمار چنین بود. ون گور به یاد می‌آورد: " او آن را در یک کشتی در حال غرق شدن توصیف کرد، هنگامی که همه قایق‌های نجات دیگر آن را ترک کرده‌اند." ون گور، رئیس تحقیقات فیبروز کیستیک در شرکت داروسازی ورتکس در سن دیگو، کالیفرنیا، نقش مهمی در ساخت بزرگ‌ترین قایق نجات برای فیبروز کیستیک داشته‌است: ترکیب دارویی موفق تریکافتا. این دارو در ۱۰ هفته نخست پس از راه‌اندازی در اواخر سال ۲۰۱۹ به فروش ۴۲۰ میلیون دلار رسید که بسیار فراتر از حد انتظار است. مارتینا گنتس، زیست‌شناس مولکولی که در حال مطالعه CFTR در دانشگاه کارولینای شمالی در چپل هیل است، می‌گوید: " من فکر می‌کنم که تفاوت زیادی ایجاد کرده‌است." تریکافتا برای افراد مبتلا به فیبروز کیستیک که حداقل یک نسخه از یک جهش شناخته‌شده به نام F۵۰۸del را حمل می‌کنند، نشان داده می‌شود. این شایع‌ترین جهش فیبروز کیستیک است که در بیش از ۸۰ % بیش از ۹۰ هزار نفر با فیبروز کیستیک در سراسر جهان وجود دارد. ظهور درمان‌های فیبروز کیستی که جهش‌های خاص CFTR را هدف قرار می‌دهند، درک دانشمندان را از چگونگی گروه‌بندی جهش‌های بسیار متنوع به طبقات تغییر شکل داده‌است و باعث ایجاد روش‌هایی برای آزمایش اثربخشی داروها شده‌است. همچنین تلاش‌های الهام بخشی برای یافتن درمان برای بیمارانی که به حال خود رها شده‌اند - برای توسعه ناوگان قایق‌های نجات است. ​

کاره‌ای اصولی

​​​​​​​​

دو دهه پیش، تنها روش درمانی برای فیبروز کیستیک نشانه‌های این بیماری بود، مانند درمان فیزیکی برای پاک کردن مخاط از ریه‌ها و آنتی‌بیوتیک‌ها برای درمان عفونت‌ها.

بنیاد فیبروزیس مرموز، یک سازمان غیر انتفاعی مستقر در بتسدا در مریلند، خواهان توسعه درمان‌هایی است که علت اصلی این بیماری را هدف قرار می‌دهند.

این بنیاد با آرورا علوم زیستی، یک شرکت سن دیگو متخصص در غربالگری توان عملیاتی بالا، معامله کرد تا به دنبال ترکیباتی بگردد که ممکن است عملکرد پروتیین‌های معیوب تولید شده توسط ژن‌های CFTR معیوب را بهبود بخشند.

زمانی که شرکت دارویی Vertex که دفتر مرکزی آن در بوستون، ماساچوست است، در سال ۲۰۰۱ این شرکت را خرید، این برنامه را ادامه داد، و تخصص خود را در سنتز مولکول‌ها برای گسترش جستجو برای آنچه به عنوان مدولاتورهای CFTR شناخته می‌شوند، اضافه کرد. ​

ون گویور می‌گوید: "از نقطه‌نظر برتر امروز، این رویکرد به نظر یک فرد بدون تعصب می‌رسد". اما او به یاد می‌آورد که در آن زمان، برنامه فیبروز کیستیک از درون به عنوان "پروژه فانتزی" شناخته می‌شد. هیچ‌کس نمی‌دانست که آیا یافتن یک مولکول برای معکوس کردن اثرات یک جهش خاص بر روی عملکرد پروتیین امکان پذیر است یا خیر، زیرا این کار قبلا برای هیچ بیماری انجام‌نشده بود. ​

ون گویور این داستان را به عنوان یکی از کاره‌ای روشمند که منجر به پیشرفت ثابت و تدریجی می‌شود تعریف می‌کند - البته نه در طول یک مسیر کاملا ساده. این تیم می‌دانست که درمانی می‌خواهد که بتواند عملکرد F۵۰۸del CFTR را نجات دهد، زیرا این کار به بزرگ‌ترین گروه افراد مبتلا به فیبروز کیستیک کمک می‌کند. اما F۵۰۸del یک هدف پیچیده است. ​

جهش‌های مختلف CFTR تاثیرات متفاوتی دارند. بعضی از آن‌ها از سنتز هر نوع پروتیین جلوگیری می‌کنند و یا منجر به مقدار بسیار کمی پروتئین می‌شوند. برخی دیگر پروتئینی تولید می‌کنند که هرگز آن را به محل مناسب خود در غشا سلول تبدیل نمی‌کند و وقتی به آن می‌رسد یا تا زمانی که لازم است در آنجا باقی نمی‌ماند، به طور موثر عمل نمی‌کند. گروه‌های مختلف داروهای تنظیم‌کننده CFTR این مشکلات مختلف را مورد هدف قرار می‌دهند. علاوه بر این، دانشمندان به طور فزاینده‌ای درک می‌کنند که بسیاری از جهش‌ها منجر به دسته‌های متعددی از اختلال عملکرد می‌شوند. ​

در مورد F۵۰۸del، از دست دادن یک آمینو اسید منفرد در حدود یک سوم مسیر در طول پروتیین CFTR منجر به دو نقص می‌شود: پروتیین حاصل در رسیدن به غشا سلولی مشکل دارد و تعداد کمی از کپی‌های پروتئینی که به آنجا می‌رسند خیلی خوب کار نمی‌کنند، چون بخشی از پروتیین که یک کانال را در طول غشا سلولی شکل می‌دهد، باز و به درستی بسته نمی‌شود. ​

بنابراین تیم ورتکس می‌دانست که به ترکیبی از حداقل دو دارو نیاز دارد: یک تنظیم‌کننده برای کمک به تثبیت پروتیین جهش F۵۰۸del و هدایت آن به سطح سلول و یک تقویت‌کننده برای کمک به عملکرد آن به محض رسیدن به آنجا. ​

محققان در نهایت موفق به حل مشکل دوم شدند: آن‌ها یک تقویت‌کننده موسوم به ivacaftor را شناسایی کردند که به کانال پروتیین CFTR کمک می‌کند تا باز بماند. این مولکول به تنهایی برای احیای عملکرد F۵۰۸del CFTR کافی نیست. اما می‌تواند برای افراد با جهش شناخته‌شده به نام G۵۵۱D که تنها بر باز و بسته شدن کانال غشایی تاثیر می‌گذارد، تفاوت ایجاد کند. ​

در سال ۲۰۱۲، اداره غذا و داروی آمریکا (‏FDA)‏و آژانس پزشکی اروپایی، Ivacaftor را تایید کردند که تحت نام تجاری کالیکو برای افراد مبتلا به فیبروز کیستیک که حداقل یک نسخه از G۵۵۱D دارند، فروخته شد. G۵۵۱D فقط ۲ % از تمام آلل های فیبروز کیستی، یا اشکال ژن CFTR را تشکیل می‌دهد. با این حال، این مدرک وجود دارد که "پروژه فانتزی" ممکن است نتایج را در واقعیت به دست دهد. ​

مخلوط کردن و تطبیق

​​​​​​​​

سپس، تیم توجه خود را به اصلاح کنندگان معطوف کرد.

محققان یک نامزد امیدوار کننده به نام lumacaftor را شناسایی کردند که می‌توانست همراه با ivacaftor برای بهبود عملکرد F۵۰۸del CFTR عمل کند.

این درمان ترکیبی، به نام اورکامبی، در سال ۲۰۱۵ برای افرادی که دو نسخه از جهش F۵۰۸del در حدود ۴۲ % از افراد مبتلا به فیبروز کیستیک در سراسر جهان دارند، تایید شد.

سپس یک تصحیح کننده بهبود یافته، tezacaftor، با تقویت‌کننده ivacaftor ترکیب شد و در سال ۲۰۱۸ تحت نام تجاری سینادیکو برای همان جمعیت، و همچنین برای کسانی که یک کپی از F۵۰۸del به علاوه هر یک از ۱۷ جهش دیگر در دومین آلل CFTR داشتند، تایید شد. در نهایت، برای تولید تریکافتا، تیم ورتکس یک تصحیح کننده دوم، الکافتور، را به دو دارویی که سمدیکو را ساختند اضافه کرد. ​

دو تنظیم‌کننده در تریکافتا بر روی بخش‌های مختلف پروتئین CFTR کار می‌کنند و در کنار هم اثر هم افزایی دارند. این ترکیب به قدری در بهبود عملکرد F۵۰۸del CFTR موثر است که می‌تواند به نفع هر کسی باشد که تنها یک کپی از جهش F۵۰۸del را حمل می‌کند، بدون در نظر گرفتن این که کدام جهش را بر روی آلل دیگر حمل می‌کند - و به گروه بزرگ دیگری از افراد اجازه می‌دهد وارد قایق نجات شوند. ​

او گفت: " این بسیار امیدوار کننده است. هیچ سوالی در این مورد وجود ندارد." اما لوکاچ، که عملکرد CFTR را در دانشگاه مک گیل در مونترال کانادا مورد مطالعه قرار می‌دهد، هشدار می‌دهد که منافع بلند مدت تریکافتا هنوز مشخص نیست، و می‌گوید تجربه گذشته نشان می‌دهد که انتظارات باید تا زمانی که داده‌های دنیای واقعی بیشتری جمع‌آوری نشده اند، متعادل نگه‌داشته شوند. برای مثال، کالیدو تاثیرات اولیه چشمگیری را در افراد دارای جهش‌های G۵۵۱D نشان داد، اما ثابت کرد که نمی‌تواند کاهش عملکرد ریه را در دراز مدت متوقف کند - شاید به دلیل آسیب ریه از قبل موجود. ممکن است اتفاق مشابهی در تریکافتا بیفتد. لوکاچ می‌گوید: " ما باید منتظر بمانیم و ببینیم."

ورتکس در حال حاضر در حال انجام آزمایش‌های بالینی تریکافتا در شرکت کنندگان جوان‌تر است (‏تایید اولیه برای افراد ۱۲ سال و بالاتر است)‏، همانطور که با داروهای فیبروز کیستیک قبلی خود انجام شده‌است. هدف نهایی این شرکت داشتن مجموعه‌ای از روش‌های درمانی است که می‌تواند بلافاصله پس از تشخیص در نوزادان آغاز شود - و در نتیجه، امید می‌رود، از آسیب به ریه جلوگیری شود، و نتایج بلند مدت را بهبود بخشد (‏صفحه S۶ را ببینید)‏.​​

این شرکت در نظر دارد تا دیگر داروهای فیبروز کیستیک خود را در بازار نگه دارد، اگرچه انتظار دارد که اغلب بیماران به دلیل کارآیی بیشتر به تریکافتا روی بیاورند. تیم ورتکس همچنین به آزمایش مولکول‌های بیشتری که ممکن است به اجزای داروهای ترکیبی بهبود یافته در آینده تبدیل شوند، ادامه می‌دهد. نسخه جدیدی از ivacaftor در آزمایش‌ها بالینی فاز ۲ قرار دارد، که یک مولکول اصلاحگر بالقوه است. ​

همچنین "ورتکس" تنها شرکتی نیست که به دنبال این داروها می‌گردد. شرکت داروسازی AbbVie شیکاگو، Illinois، در حال آزمایش چندین تقویت‌کننده و اصلاحگر در آزمایش‌ها بالینی مرحله ۱ و ۲ است. آزمایشگاه کشف فلتلی و درمان پذیری پروتیین، هر دو در بوستون دارای تقویت‌کننده و اصلاحگر در آزمایش‌ها انسانی هستند. ​

به گفته لوکاچ، با گسترش اصلاح کنندگان، درک اینکه کدام بخش از پروتئین CFTR هر تصحیح کننده بر روی آن عمل می‌کند، به طور فزاینده‌ای مهم خواهد بود. او توضیح می‌دهد که دانشمندان می‌توانند درمان‌های ترکیبی موثرتری را با در نظر گرفتن ترکیباتی که مکانیسم‌های عمل متفاوت یا جایگاه‌های اتصال مختلف دارند، طراحی کنند. ​

انواع دیگر مدولاتور CFTR نیز در حال توسعه هستند: تقویت‌کننده‌ها برای افزایش جریان یون‌های کلرید از طریق کانال CFTR، و پایدارکننده‌ها برای افزایش طول عمر پروتیین در غشا سلولی. توسعه بیشتر این روش‌ها می‌تواند درمان‌هایی را برای افراد با برخی از جهش‌های نادر سیستیک فیبروزیس فراهم کند که به داروهای موجود پاسخ نمی‌دهند - اما تعداد کمی از نامزدها در این کلاس‌ها وارد آزمایش‌ها بالینی شده‌اند. ​

یه دارو برای هر بیمار؟

​​​​​​​​

تلاش برای توسعه مدولاتورهای CFTR و به ویژه تمایل به یافتن درمان برای جهش‌های نادر، چگونگی درک دانشمندان از جهش‌هایی که باعث این بیماری می‌شوند را تغییر داده‌است. به طور مرسوم، این جهش‌ها براساس اثرات خود بر ساختار و عملکرد پروتیین به شش گروه طبقه‌بندی می‌شوند. اما معلوم شد که همه جهش‌ها در یک کلاس به یک مدولاتور CFTR پاسخ نمی‌دهند. با این حال گاهی اوقات جهش در رده‌های مختلف ممکن است هدف یک دارو قرار گیرد. ​

گری کاتینگ، متخصص ژنتیک بالینی در دانشگاه جان‌هاپکینز در بالتیمور، مریلند می‌گوید: " از آنجا که ما بیشتر و بیشتر از ویژگی‌های مختلف CFTR آگاه شده‌ایم، هیچ چیز ساده نیست." Cutting یکی از چندین دانشمند بود که پیشنهاد طبقه‌بندی پروتیین‌های CFTR را به عنوان "غیر عادی" مطرح کرد، سیستمی که همچنین شامل چگونگی واکنش جهش‌ها به مدولاتورهای مختلف CFTR می‌باشد. ​

کاتینگ می‌گوید: " ایده غیر متعارف بودن این بود که این داروها را تا حد ممکن برای بسیاری از بیماران در دسترس قرار دهیم، به ویژه اگر آن‌ها نوع نادری از این داروها را حمل کنند." کرتینگ مدیریت CFTR۲.org را بر عهده دارد، یک پایگاه‌داده مرجع که به طور مشترک توسط جانز هاپکینز و بنیاد فیبروزیس کارستیک اداره می‌شود که به اسناد CFTR می‌پردازد. این پایگاه‌داده ابتدا برای کمک به تشخیص تاسیس شد، اما به منبعی برای اطلاعات غیر متعارف نیز تبدیل شده‌است. ​

در عین حال، محققان روش‌هایی برای آزمایش تاثیر داروها بر جهش‌های نادر یافته‌اند. (‏ون گور)‏می‌گوید: " در این موارد، کارآزمایی‌های بالینی در مقیاس بزرگ عملی نیستند. وقتی تنها یک یا دو نفر در دنیا با این جهش خاص روبرو هستند، چگونه برای داروها مورد تایید قرار می‌گیرید؟ براساس داده‌های آزمایشگاهی، Vertex تایید FDA را برای استفاده از داروهای خود در افراد با جهش‌های نادر به دست آورده‌است - اولین مورد برای آژانس نظارتی. ​

چنین استراتژی‌هایی دسترسی به برخی از داروهای ورتکس را گسترش داده‌اند. کالیکو برای ۳۷ جهش نادر دیگر تایید شده‌است که مانند G۵۵۱D عمدتا بر باز و بسته شدن کانال تاثیر می‌گذارد. لوکاچ پیش‌بینی می‌کند که جمعیت واجد شرایط تریکافتا می‌تواند به روشی مشابه گسترش یابد. ​

پخش درمان‌های جدید

​​​​​​​​

با این حال، حتی یک مجموعه کامل از مدولاتورهای CFTR احتمالا یک گروه از افراد مبتلا به فیبروز کیستیک را ترک می‌کنند: ۷ % یا بیشتر که اصلا پروتیین CFTR تولید نمی‌کنند. ​

برخی درمان‌های بالقوه برای این گروه ممکن است برای همه افراد مبتلا به فیبروز کیستیک مفید باشد. درمان با ژن با پرداختن به علت ریشه‌ای، روشی را برای درمان بیماری وعده می‌دهد (‏صفحه S۱۲ را ببینید)‏. همچنین داروهایی وجود دارند که علاوه بر CFTR، فعالیت پروتیین‌های دیگر را افزایش و یا مهار می‌کنند که یون‌های کلرید یا سدیم را از سلول منتقل می‌کنند. بهبود عملکرد این پروتیین‌های کانال یونی می‌تواند به جبران کمبود CFTR کارکردی کمک کند. ​

روش‌های دیگر برای کمک به افرادی که اصلا پروتیین CFTR تولید نمی‌کنند، بیشتر جهش ویژه خواهد بود. بسیاری از این جهش‌ها منجر به چیزی به نام کدون توقف زودرس می‌شوند که اساسا "پایان" را در میان دستورالعمل‌های ساخت پروتیین ژن می‌نویسد. این باعث می‌شود که ریبوزوم، کارخانه پروتئین سلول، یک پروتئین ناقص و غیر عملکردی تولید کند. ​

خواندن داروها یکی از راه‌های ممکن برای این مشکل است. این مولکول‌ها ریبوزوم را وادار می‌کنند تا از سیگنال توقف سرگردان عبور کند و پروتئین عملکردی کمی تغییر یافته اما کامل تولید کند. ​

گفته می‌شود که داروی آنتی‌بیوتیک جنتامیسین میزان خوانش را تا حدودی افزایش می‌دهد، اما برای مصرف طولانی‌مدت بسیار سمی است. دانشمندان به دنبال نامزدهای امن‌تر هستند، اما هیچ روش سیستماتیکی برای پیدا کردن آن‌ها وجود ندارد. الکساندر هینزپیتر، که در حال مطالعه درمان‌های تعدیل پروتئین در موسسه تحقیقات بیوپزشکی در پاریس است، می‌گوید: " باید برخی وجود داشته باشند، اما راه‌های زیادی برای فریب دادن ریبوزوم وجود ندارد."

یافتن درمان برای افراد دارای کدون های توقف پیش از موعد نیز به احتمال زیاد به نوعی از فرآیند بازخوانی سلولی که قبل از رسیدن به ریبوزوم، از دستور العمل‌های کدگذاری پروتیین یا رونوشت‌های سرگردان خلاص می‌شود، نیاز دارد. اما این نیاز به کالیبراسیون دقیق دارد: اختلال در آن فرآیند بیش از حد می‌تواند اثرات شومی برای عملکرد کلی سلول داشته باشد. هینسپتر می‌گوید: " شما باید راهی برای حفاظت از رونوشتی که هدف قرار می‌دهید پیدا کنید، اما بقیه سلول را با مقدار طبیعی از کار فروپاشی با واسطه حماقت نگه دارید."

بسیاری از بیماری‌های ژنتیکی شامل جهش هستند که کدون های توقف زودرس را معرفی می‌کنند. هینسپتر می‌گوید: بنابراین در تئوری، درمانی که برای فیبروز کیستیک توسعه‌یافته است می‌تواند به افراد با شرایط دیگر نیز کمک کند. با این حال، این کار همیشه در عمل انجام نمی‌شود. داروی خوانده‌شده به نام آتالرن برای درمان دیستروفی عضلانی دوشن تایید شده‌است، اما در آزمایش‌های فیبروز کیستیک ناموفق بوده‌است. ​

به گفته ون گور، این مشکلات به این معنی است که یافتن درمان برای ۱۰ % آخر افراد مبتلا به فیبروز کیستیک ممکن است زمان، تلاش و سرمایه‌گذاری بیشتری نیاز داشته باشد. اما او با اشاره به تصمیم دانشمندان دانشگاهی و داروسازی می‌گوید: " ما نمی‌توانیم کسی را پشت سر بگذاریم."

سارا دویردت یک نویسنده آزاد در سیاتل، واشنگتن است. ​

​https://www.nature.com/articles/d41586-020-02106-w